Patogenez ve İmmunite ve HPV

Papillomaviruslar deri ve müköz membranların skuamöz epitel
hücrelerini enfekte ederek burada çoğalırlar ve epitelyal proliferasyona yol
açarlar. HPV son derece spesifik bir türdür. Türler arasında HPV bulaşması
bildirilmemiştir. HPV’nin bilinen tek konağı insandır .
Servikal mukozayı 40’tan fazla HPV tipi enfekte eder ve bunların onkojenik
tipleri tanımlanmıştır. HPV genotipleri prekanseröz lezyon ve servikal kanserle
ilişkilerine göre yüksek risk ( HR HPV tipleri ) ve düşük risk ( LR HPV tipleri )
HPV tipleri olarak sınıflandırılır.
HR HPV tipleri: 16-18-31-33-35-39-45-52-56-58-59-67-68 ve 70’tir.
LR HPV tipleri: 6-11-40-42-43-44-54-61-70-72-74-81-83 ve 84’tür.
Muhtemel yüksek riskli tipler olarak gruplandırılan HPV 26-51-53-56-66-69 ve
82 hem malign hem de bening lezyonlarda bulunur. Düşük risk tipleri HPV 6
veya 11 başlıca selim, iyi huylu genital siğillere ( condylomata accuminata )
sebep olur ve anogenital siğillerin % 90’ında bulunur. Düşük risk HPV 6 ve 11
tipleri düşük grade skuamöz intraepitelyal lezyonlarda % 25 oranında, yüksek
grade skuamöz intraepitelyal lezyonlar ve invaziv skuamöz karsinomada ise çok
nadir bulunur .
HPV deri ve mukozadaki mikro yarıklar yoluyla skuamöz epitelyumun
bazal hücrelerine ulaşıp genomunu bu hücrelerin nükleusunda epizomal forma
sokar ve “rolling circle” ( yuvarlanan çember ) replikasyon modeli ile nükleusta
çoğalır. E1 proteini viral DNA replikasyonu, E2 proteini ise hem viral replikasyon
hem de transkripsiyonun kontrolü için gereklidir. Bu proteinler HPV genomunun
bazal hücrelerin nükleusunda epizomal halde kalmasını ve replikasyonunun
devamını sağlar. E1 ve E2 kompleks oluşturarak LCR2 ‘deki replikasyon
orijinine bağlanır ve DNA replikasyonunu başlatır. E1 proteininin helikaz
aktivitesi vardır. E2 proteni ayrıca E6 ve E7 genlerinin ekspresyonunu baskılar.
HPV’ un sadece bir sarmalı transkribe edilir. E4 ve E5 proteinlerinin fonksiyonu
tam bilinmemektedir. E4 proteini hücreye şeklini veren sitoskeletona bağlanarak
yapısını bozar. E5 proteini hücre membranındaki üreme faktör reseptörlerine
bağlanarak hücre proliferasyonunu stimüle eder. E6 ve E7 proteinleri hücreleri
transforme edici proteinlerdir. Hücrelerin transformasyonu viral DNA konak
hücre genomuna integre olduğunda gerçekleşir. Sadece HR HPV tiplerinin
genomları konak hücre DNA’sına entegre olur. Oysa LR HPV tiplerinin genomu

bening ve düşük grade lezyonlarda hücre nükleusunda epizomal DNA olarak
yani selim lezyonlarda viral genom her zaman ekstrakromozomal epizom olarak
bulunur. HPV DNA’nın entegrasyonu sırasında normalde viral onkogenleri
baskılayan E2 proteininin geninde ( E2 ORF’unda ) bozulma meydana gelir ve
viral onkoproteinler olan E6 ve E7 aktive olur ve daha stabil olarak eksprese
edilirler. E6 proteini, tümör supressör protein P53’ün fonksiyonunu inhibe eder.
E6, hücresel protein ubikuitin ligaz E6-AP ( E6-associaeting protein ) ile birleşir
ve bu kompleks P53 proteininin ubikuitin yoluyla 26S proteazom içinde yıkımını
gerçekleştirir.
Böylece hücrelerin genetik stabilitesinin korunamaması ve apoptozisin
inhibe olması sonucunda hücrelerin transformasyon riski artar. Ayrıca E6’nın
telomerazı aktive etmesi de hücrelerin sürekli proliferasyonuna neden olur. E7
ise diğer bir tümör supresör protein olan retinoblastoma ( Rb )’yı inaktive eder.
E7 diğer tümör supresör proteinler olan p107 ve p130 ile de birleşir. E7’nin siklin
bağımlı kinaz inhibitörleri olan p21 ve p27 ‘ye bağlanması da siklin bağımlı
kinazların aktivitesinin artmasına neden olur. Normal hücrelerde Rb, hücrenin
E2F transkripsiyon bağlarına bağlanır. Böylece E2F, hücrenin S fazına
ilerlemesinden sorumlu genlerin promotorlarına bağlanamaz ve transkripsiyon
baskılanır. E7’nin Rb’ye bağlanması ile E2F serbest kalır ve hücre siklusunun
devamı için gerekli proteinler sentez edilir ve hücreler sürekli çoğalır. Düşük
risk HPV tiplerinin E6 ve E7 proteinleri p53 ve Rb’yi inaktive etmez ( 1,18,19 ).
HPV’nun hayat siklusu epitel hücrelerinin differansiyasyonuna son derece
bağlıdır. HPV çoğalması, HPV’un epidermisin bazal hücrelerini infekte
etmesiyle başlar. HPV için epitel hücrelerinde spesifik reseptörler tam
bilinmemekle birlikte heparan sülfat ve integrinin virusun hücrelere
bağlanmasında rolü olduğu bildirilmiştir. Bazal hücrelerde erken proteinler E1 ve
E2 eksprese edilir ve infeksiyon süresince viral DNA her hücrede 20-100 kopya
olacak şekilde düşük düzeylerde replike olur. Epizomal HPV genomları bazal
hücreler bölündükçe yeni hücrelere geçer. Bazal tabakadan ayrılan hücreler,
epitelyumun yüzeyine doğru ilerledikçe differansiye olur. Prodüktif infeksiyonda,
virion üretimi sadece supra bazal bölgedeki differansiye hücrelerde yapılır. E1-
E2-E4-E5 proteinlerinin çok yüksek düzeyde sentez edilmesi ile viral genom
sayısında artış ( >1000 viral genom /hücre ) olur. Daha sonra epitelyumun üst
katlarındaki hücrelerde geç viral proteinler olan L1 ve L2 kapsid proteinleri
sentezlenerek, nükleusda virus partiküllerinin montajı yapılır. Sonunda
epidermisin yüzeyinden çok sayıda virus ile yüklü keratinositlerin çevreye
dökülmesi ile viruslar salınır. HPV’ un prodüktif infeksiyonu yüzeyel tabakalarda
sitoplazmik vakuolizasyon, perinükleer hale ve genellikle büyük, hiperkromatik
nükleus ile karakterize “ koilostoz ” denilen sitopatik etki oluşturur. Koilostoz,
boşluk anlamına gelen koilos kelimesinden gelir. HPV replikasyonu bazal
tabaka hariç epidermisin diğer tabakalarında aşırı proliferasyona yol açar ve
hücrelerde hiperplazi ( akantoz ) ve hiperkeratoz oluşur .
HPV’nun insanda onkogenik süreci tetikleyen ciddi mekanizmalara sahip
ve dünyada son derece yaygın olmasına rağmen, HPV infeksiyonu genellikle
lokal olarak kalır ve spontan olarak geriler. Virus infekte olan bir kadında bir
yılda % 70, iki yılda ise % 90 oranında immun sistem tarafından ortadan
kaldırılır. Virusun vücüttan eradikasyonu, tipi ile doğrudan ilişkilidir. Özellikle
kendi DNA’larını konakçı DNA’sına entegre eden HR HPV tiplerinde ( Tip16
ve18 ) eradikasyon uzun sürmektedir. Hastaların % 10’unda persistan
infeksiyon görülür ve bu olgularda invaziv servikal kanser gelişmesi 15-20 yıllık
bir süreci kapsamaktadır. Bu nedenle preinvaziv lezyonların PAP smear tarama
programları ile erken dönemde yakalanması son derece önemlidir ( 18 ).
HPV16, sitolojik olarak hem normal kadınlarda hem de servikal kanser
vakaları arasında en sık tip olmasına rağmen, servikal kanser HPV
infeksiyonunun nadir bir komplikasyonudur. Genç kadınlardaki HPV
infeksiyonlarının çoğu, % 80’den fazlası geçicidir, genellikle klinik belirti
görülmeden 6-12 ay içerisinde spontan iyileşir. İmmun cevabın etkisi ile virus
temizlenir. HPV infeksiyonunun ortalama süresinin sekiz ay olduğu
bildirilmektedir. Sekiz aydan daha uzun sürede HPV DNA’nın tespiti ise
persistan infeksiyonun göstergesidir. HR HPV ile persistan infeksiyonu olanlar
high grade servikal intraepiteyal lezyon ( HSIL ) ve servikal kanser gelişmesi
bakımından büyük risk altındadır. Buna karşılık servikal kanser gelişmesi için
HPV infeksiyonu gerekli fakat tek başına yetersiz bir sebeptir. Sigara, cinsel
aktivitenin erken yaşta başlaması, uzun süreli oral kontraseptif kullanımı, immun
yetmezlik, multiparite, çok sayıda cinsel partner olması ve diğer cinsel yolla
geçen infeksiyonların varlığı gibi kofaktörler karsinogeneziste rol alır. Persistan
HR HPV infeksiyonu olan hastalarda uygun kofaktörler varsa prekanseröz
lezyonların ileri formları gelişir. Erken tanınmadığı ve tedavi edilmediği takdirde
ortalama 15 yıl sonra servikal kansere dönüşür.

HPV’a karşı immun cevap geç oluşur. HPV latent, non-litik infeksiyon
oluşturduğundan ve viremi fazı olmadığından dolayı HPV’na karşı antikorlar
HPV DNA tespitinden 8 -18 ay kadar uzun süre sonra ve düşük düzeyde gelişir.
Üstelik HPV ile enfekte keratinositlerin yüzeylerinde az miktarda HPV antijeni
sunmaları da virusun immun cevaptan kaçmasında rol alır. HPV’nun kapsid
proteini L1’e karşı gelişen tip spesifik IgG veya IgA antikorları serum veya
servikal sekresyonda tespit edilir ve koruyucudur. Ancak HPV ile infekte olan
kişilerin hepsinde tespit edilebilir düzeyde antikor cevabı yoktur. Servikal
kanseri olan HPV 16 DNA pozitif kişilerin yaklaşık % 50’sinde IgG antikor
cevabı oluşur. HPV tip spesifik IgG antikor pozitifliği yıllarca persiste edebilir.
HPV lezyonlarının gerilemesinde hücresel immunite rol oynar. Hücresel
immunitenin baskıda olduğu HIV enfeksiyonu olan veya transplantasyon yapılan
kişilerde HPV lezyonları daha yüksek oranlarda görülür

Yard.Doç.Dr Levent TÜRK (Dr. Medusa) Muayehane: Küçük Langa Caddesi, No:30 – 12 YENİKAPI/ İSTANBUL 0505 600 40 10 – 0212 586 81 80 Mail: drleventturk@gmail.com